Historiadores dão conta de que o primeiro nome do bairro hoje conhecido como Vila Mariana, foi Cruz das Almas, em referência às cruzes colocadas – onde atualmente situa-se a Rua Afonso Celso – em homenagem aos tropeiros mortos por ladrões naquela localidade.

Inicialmente, o bairro surgiu como uma sesmaria após uma concessão de terras realizada, em 1782, pelo então governador Francisco da Cunha Menezes. Em seguida, foi chamado de Colônia. Existem duas versões para a denominação Vila Mariana. A primeira diz ser resultado da fusão dos nomes Maria e Anna, mulher e mãe, respectivamente, do coronel da guarda nacional Carlos Eduardo de Paula Petit. A segunda, de que Mariana era o nome da esposa do engenheiro Alberto Kuhlman, responsável pela construção, entre 1883 e 1886, da estrada de ferro que ligava a rua São Joaquim, na Liberdade, até Santo Amaro.

Ainda nessa época foram construídos no bairro, o Matadouro Municipal, as oficinas de Ferro Carril, na rua Domingos de Moraes, a fábrica de fósforos e a Escola Pública de Dona Maria Petit, na Rua Vergueiro. Já nas primeiras décadas do século XX, é a vez do Insituto Biológico.

Atualmente, a Vila Mariana é uma região de classe média alta com perfil comercial e residencial. Nela, estão sediadas a Unifesp (Universidade Federal de São Paulo), antiga Escola Paulista de Medicina, a Escola Superior de Propaganda e Marketing (ESPM), a Escola de Belas Artes, UNIP, FMU, entre outras instituições de ensino superior. Além disso, abriga o Liceu Pasteur, o Colégio Arquidiocesano e o Madre Cabrini, a escola técnica Senai e o Museu Lasar Segall.

A Vila Mariana também possui importantes complexos na área de saúde como Hospital do Servidor Público Estadual, o hospital Dante Pazzanese e a Casa Hope, uma ONG dedicada a crianças com cancêr. Duas linhas do Metrô de São Paulo atendem o bairro (1-Azul e 2-Verde), assim como inúmeras linhas de ônibus e as principais vias de deslocamento da capital.